重组线粒体帮助小鼠提高对肿瘤的免疫反应

免疫疗法是一种利用人体自身免疫系统来对抗癌症的有效治疗方法，然而，许多患者对其不产生响应。因此，癌症研究人员一直在寻求新的方法，以优化免疫疗法，使更多的人受益。

过去，人们普遍认为癌细胞并不严重依赖线粒体，尽管它们仍然可以利用氧气和糖来供给线粒体代谢所需的能量。这个假设在癌症代谢领域占据主导地位，直到最近，科学家们发现线粒体实际上在肿瘤生长中扮演着多个重要角色。

研究人员合作进行了一项研究，旨在更好地理解线粒体如何影响肿瘤的生长以及免疫系统如何识别和应对癌症。他们改变了电子传输链中的一个关键步骤，这个过程将电子传递到线粒体，最终产生细胞中的主要能量分子腺苷酸三磷酸（ATP）。

线粒体内有两个主要的电子传输路径，负责启动ATP的产生。这两个路径的”守门人”被称为复合物I（CI）和复合物II（CII）。研究团队解释说：“尽管肿瘤生长需要线粒体电子传输链（ETC），但复合物I（CI）和复合物II（CII），即启动电子流的关键因子的相对贡献仍不清楚。”

From left: Susan Kaech, Karthik Varanasi, Kailash Chandra Mangalhara, and Gerald Shadel. [Salk Institute]

为了研究CI和CII对肿瘤生长和抗肿瘤免疫反应的贡献，研究人员分别在小鼠黑色素瘤细胞中敲除了CI或CII，然后将这些细胞植入实验小鼠体内。

他们观察到，在CII被敲除的肿瘤中，肿瘤生长较慢。研究团队指出：“令人意外的是，CI和CII的敲除对肿瘤生长产生了明显不同的影响……CII敲除的肿瘤生长明显较慢，相对于对照组和CI敲除的肿瘤而言。” 值得注意的是，CII敲除的肿瘤显示出更多的免疫细胞浸润，尤其是CD8+免疫细胞，相对于对照组和CI敲除的肿瘤。

进一步的研究显示，敲除CII并迫使电子主要通过电子传输链中的一个路径传输会导致代谢产物丙酮酸的过度积累。这种积累导致细胞核中免疫基因的表达增加，增加了肿瘤细胞表面的MHC蛋白质水平。他们写道：“我们发现，相对于CI敲除和对照肿瘤细胞，CII敲除的肿瘤细胞上MHC-I的表达明显更高。” 高水平的MHC使得肿瘤细胞更容易被识别和清除的特异性杀伤性T细胞看到。

A mouse melanoma tumor showing blood vessels (red), MHC proteins (blue), and an infiltration of specialized immune cells (green). [Salk Institute]

尽管研究团队知道肿瘤细胞的代谢状态决定了它们增强的生长特性，但这一新发现表明，相对简单的线粒体电子传输调控可以将一个逃避免疫检测的肿瘤转化为对免疫系统高度敏感的肿瘤。

研究人员计划探索如何利用这一新发现的机制来对抗癌症，同时尽量不对正常细胞产生不良影响。他们将继续研究线粒体代谢在癌症、免疫反应和免疫疗法有效性中的作用。

这项研究的结果改变了我们对癌症治疗的看法，突显了线粒体活动对于肿瘤是否容易被免疫系统识别的影响。这项发现为未来的癌症治疗策略带来了新的思考。

参考文献：Manipulating mitochondrial electron flow enhances tumor immunogenicity.

编辑：王洪

排版：李丽