发现VISTA和LRIG1的新机制：癌症免疫治疗的新希望

克利夫兰诊所领导的一个科学家和医生团队发现，免疫检查点蛋白VISTA可以直接关闭免疫疗法中的抗肿瘤T细胞，并对治疗产生抗性。团队的前临床研究，包括使用小鼠模型的实验，显示VISTA可以与一种名为LRIG1的蛋白结合，而LRIG1以前只被认为促进骨骼和脂肪的发育。当VISTA与LRIG1结合时，LRIG1会发送信号，抑制T细胞的复制、生存和功能。

这种相互作用可以发生在肿瘤细胞和T细胞之间，健康细胞和T细胞之间，甚至在同一个T细胞内的分子之间。研究结果表明，阻断LRIG1的功能可以在许多癌症中阻止肿瘤生长。

这些发现继Li Lily Wang博士领导的实验室的另一项发现之后，揭示了VISTA通过促进称为髓源性抑制细胞（MDSCs）的细胞间接抑制我们的免疫系统，这些细胞众所周知会阻止T细胞的功能。

“我们这两个发现结合起来，创造了一个新的范式，解释了VISTA如何作为一个‘超级恶棍’在癌症治疗期间使用多种武器削弱抗肿瘤反应，”Wang说。“这是药物开发人员需要考虑的见解，如果他们想将治疗反应率提升到最大潜力。”

研究团队在《科学免疫学》杂志上发表了他们的最新工作，文章标题为“LRIG1结合配体VISTA并削弱肿瘤特异性CD8+ T细胞反应”。在论文中，团队总结道：“在此，我们鉴定并表征了一个与VISTA相互作用的T细胞共抑制受体LRIG1，一个已建立的免疫检查点蛋白……这些结果描绘了LRIG1作为抑制性免疫检查点受体的角色，并提出了靶向VISTA/LRIG1轴进行癌症免疫疗法的合理性。”

免疫检查点抑制（ICI）是癌症治疗的一种有前途的方法，通过激活肿瘤免疫力提高患者的生存率。VISTA作为一个负面检查点调节器，调节健康细胞的免疫反应，防止它们攻击我们的身体，保护身体免受自身免疫问题的困扰。

然而，Wang领导的小组的研究表明，在免疫治疗期间，VISTA削弱了免疫激活，阻止T细胞攻击癌细胞。虽然研究人员一直在努力制定策略以阻止VISTA在免疫治疗期间的激活，但由于VISTA的工作机制尚不清楚，成功一直有限。“VISTA在维持T细胞静息中起重要作用，”团队表示，“……然而，VISTA调节抗肿瘤免疫的分子机制尚不明确。”先前的研究支持VISTA作为一个强有力的抗肿瘤免疫调节器，但其“难以捉摸的信号机制阻碍了具有精确作用的VISTA抑制剂的开发，并阻止了与VISTA生物学相关的生物标志物的识别。”

作为他们最新报告研究的一部分，Wang和同事发现LRIG1作为一个抑制性VISTA受体。他们的初步研究证实，在T细胞受体（TCR）激活后，LRIG1在小鼠和人类T细胞中高表达。小鼠研究表明，LRIG1作为一个T细胞抑制受体，在体内介导了VISTA的抑制效应。进一步的研究提供了“有力证据表明LRIG1削弱了肿瘤特异性CD8+ CTL的扩增、生存和效应功能，”科学家们写道。

当团队调查人类癌症组织中的LRIG1表达时，他们发现在人类黑色素瘤和子宫内膜癌中，肿瘤相关T细胞中的LRIG1表达与免疫治疗抗性相关。研究结果共同支持了“LRIG1是一个T细胞抑制受体，并且在CD8+ T细胞中LRIG1表达升高与ICI治疗的抗性相关”的结论。

首席第一作者Hieu Minh Ta博士说：“研究LRIG1作为VISTA在T细胞上的受体的分子机制，可以提供如何成功阻断VISTA并改善对现有免疫疗法无反应患者的临床结果的见解。”共同第一作者Dia Roy博士补充说：“我们在人类癌症样本中的发现为将LRIG1作为新免疫检查点疗法的潜在药物靶点提供了信息和支持。”

这项新报告的工作是Wang和Timothy Chan博士（克利夫兰诊所免疫治疗与精准免疫肿瘤中心主任、全球免疫治疗中心主任以及Sheikha Fatima bint Mubarak免疫治疗捐赠主席）领导的实验室之间合作进行的。科学家们与包括克利夫兰诊所外科肿瘤学家Brian Gastman博士和凯斯西储大学癌症病理学家Stefanie Avril博士在内的医生密切合作。Gastman和Avril为研究团队提供了研究LRIG1表达的黑色素瘤和子宫内膜样本。

该实验室现在与克利夫兰诊所的众多临床医生合作，进一步了解VISTA/LRIG1轴在不同癌症类型中的免疫反应调节机制，包括肺癌和乳腺癌。他们预计，将VISTA特异性抑制剂与现有免疫疗法结合使用，可能会减少抗性和复发，并提高癌症患者的生存率。

“LRIG1作为T细胞中与VISTA相互作用的共抑制受体的鉴定可能会导致新型癌症治疗的开发，”研究人员指出。“ICI已成为突破性的癌症疗法，但总体反应率仍不理想……LRIG1表达在多种人类癌症的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中检测到，并且在黑色素瘤患者中与对ICI疗法的抗性相关。因此，选择性阻断VISTA/LRIG1轴可能是治疗癌症的一种有效免疫治疗方法。”

参考文献：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adi7418

编辑：周敏

排版：李丽