解密胰腺癌“变脸”之谜：MED12与ΔNp63的关键角色

研究人员发现，在多达10%的胰腺癌病例中，会发生一种奇怪的现象：一些胰腺细胞似乎失去了它们的身份。

“这非常奇怪。你会看到胰腺癌，这种癌症通常有一些类似于原始器官的特征，但却失去了这些特征，基本上变得类似于皮肤或食道等其他不相关的组织，”Diogo Maia-Silva博士解释说。他是冷泉港实验室（CSHL）的前博士后研究员，现在在马萨诸塞州总医院工作。

然而，现在Maia-Silva和CSHL的同事们刚刚在《自然遗传学》杂志上发表了一项研究，题为“MED12与ΔNp63的相互作用在胰腺导管腺癌中激活基底细胞身份”，详细介绍了MED12蛋白可能在这一过程中发挥的关键作用。这一发现本身就很显著，并且还建立在CSHL几十年的研究基础之上。

CSHL的关键发现

25年前，Alea Hills博士发现p63对于正常基底细胞的形成非常重要——这些小细胞位于表皮的下部。后来，另一位CSHL教授Christopher Vakoc博士的研究发现，这种蛋白质也可以导致胰腺癌变成基底样。具体如何实现尚不清楚。Maia-Silva在2018年加入Vakoc的实验室，希望继续这项研究。由于p63难以通过药物靶向，他想知道它可能与哪些其他分子合作来混淆细胞。

他和同事们开发了一种方法，筛选基底样癌细胞的整个基因组，并对哪些基因对维持其新身份最重要进行排序。在他的所有测试中，MED12都名列前茅。这个基因包含制造MED12蛋白的指令，这是一个约25个蛋白质组成的复合体，调节基因活性。

研究人员在他们的论文中写道：“基底谱系特征的存在标志着乳腺、膀胱和胰腺的高度侵袭性人类腺癌。然而，维持这种异常细胞状态的生化机制尚不清楚。在这里，我们进行了基于标志物的遗传筛选，寻找维持胰腺导管腺癌（PDAC）中基底身份所需的因素。”

强大的调节器

“这种方法揭示了MED12是这种疾病中基底细胞状态的强大调节器。通过生化重构和表观基因组学，我们显示MED12通过将已知的基底谱系主调节因子ΔNp63与介质复合体桥接起来，激活谱系特异性增强子元素来执行这一功能。”

“与这一发现一致的是，与缺乏基底特征的PDAC细胞相比，基底样PDAC的生长对MED12的缺失高度敏感。总的来说，我们的遗传筛选揭示了一种维持人类癌症中基底身份的生化相互作用，这可能成为肿瘤谱系导向治疗的目标。”

Maia-Silva说：“这很出乎意料，因为它是这个广泛复合体的一部分，但[大多数]其他成员没有出现。尽管是细胞一般机械的一部分，MED12有一些独特的特性，使其对基底生物学更重要。”

进一步的测试显示，MED12和p63直接结合。这表明它们可能都需要将胰腺细胞转变为基底样。如果研究人员有一天能弄清楚如何阻止这种相互作用，他们可能就能防止胰腺癌变成基底样。

但Maia-Silva迅速指出，这不是“可以轻易完成的事情”。尽管如此，他补充道，“这很令人兴奋。找到这些关键的合作伙伴是阻断这一途径的第一步。”

参考文献：https://www.nature.com/articles/s41588-024-01790-y

编辑：王洪

排版：李丽