酶双组合力处理tRNA，维护蛋白质合成的完整性

核糖体作为蛋白质制造的机器，依赖于其他一些更小的机器。例如，它与提供氨基酸携带的tRNA的机制协同工作，包括在传递过程中需要修饰的tRNA。由Eva Kowalinski博士领导的EMBL格勒诺布尔科学家们揭示了这一机制的细节。他们利用冷冻电子显微镜和其他结构生物学方法，确定了两种酶——人类m3C tRNA甲基转移酶METTL6和丝氨酸-tRNA合成酶（SerRS）——协同工作来检测需要修饰的tRNA，并确保必要的修饰得以完成。最终，这些酶确保选定的tRNA经过优化和定制，适合各自的任务，从而提高蛋白质生产的可靠性和精确性。

科学家们在《自然结构与分子生物学》期刊上发表了他们的研究成果，文章标题为“m3C RNA甲基转移酶METTL6与丝氨酸-tRNA合成酶（SerRS）复合物识别tRNA的结构基础”。

“在此，我们报道了人类m3C tRNA甲基转移酶METTL6与丝氨酸-tRNA合成酶（SerRS）及其共同底物tRNASer的冷冻电子显微镜结构，”文章的作者写道。“我们显示SerRS作为METTL6的tRNASer底物选择因子。我们证明了SerRS增强了METTL6的甲基化活性，并且METTL6和SerRS之间的直接接触对于有效的tRNASer甲基化是必要的。”

简而言之，科学家们试图回答这个问题：鉴于所有tRNA分子看起来非常相似，并且tRNA修饰酶仅作用于特定类型的tRNA，这些修饰酶如何精确选择特定的tRNA分子进行修饰，并确保它们不会错误地选择其他tRNA？

为了解答这个问题，Kowalinski小组对tRNA修饰酶METTL6进行了实验。例如，他们使用冷冻电子显微镜快速冷冻蛋白质，这有助于捕捉蛋白质的天然3D形态而不产生任何变形。这一技术还允许他们使用电子束创造阴影，以传达酶的3D结构信息。

“我们使用这些阴影来计算蛋白质的形状和结构，”博士后研究员兼研究主要作者之一Luciano Dolce说。“我们使用这一技术揭示了METTL6与其目标tRNA的结构。”

在METTL6 tRNA修饰酶的情况下，研究人员发现它并不是单独起作用，而是与丝氨酸-tRNA合成酶相互作用。

某种程度上，tRNA合成酶就像是负责将tRNA运送工具装载正确氨基酸的工人。每辆tRNA运送车携带一个特定的代码或模式，这与施工现场的代码相匹配。tRNA合成酶是非常聪明的酶，能够读取tRNA车辆的核苷酸代码，然后找到并装载与代码匹配的正确氨基酸。

科学家们发现，tRNA修饰酶METTL6单独工作时并不特别特异，也不是很高效。相反，METTL6借助其聪明的朋友——丝氨酸tRNA合成酶的帮助。这个tRNA合成酶专门结合携带丝氨酸代码的tRNA。

当丝氨酸tRNA结合到丝氨酸tRNA合成酶时，它更容易从其他tRNA中区分出来。可以将丝氨酸tRNA合成酶看作是一个非常聪明的朋友，帮助METTL6识别需要修饰的tRNA。研究作者认为，这种友谊是已知的tRNA修饰酶利用tRNA合成酶作为识别因子的首个例子。

这一发现不仅仅是揭示了METTL6-丝氨酸tRNA合成酶复合物与tRNA结合的结构，还像是发现了一种制造更好药物的强大新工具。这一点尤为重要，因为在癌症患者的肿瘤样本中，METTL6的丰度非常高，例如在一些乳腺癌和肝癌中。

细胞培养和小鼠研究表明，减缓METTL6的活性可能有助于减少癌症生长。Kowalinski小组的新发现展示了METTL6的工作原理及其识别tRNA的方式。这将有助于设计精确的药物来减缓肿瘤生长，成为理解人体分子机械内部运作的智慧战略在抗击疾病中的一部分。

参考文献：https://www.nature.com/articles/s41594-024-01341-3

编辑：王洪

排版：李丽