TwoStep利用工程肽载体开发靶向实体肿瘤的创新疗法——首创的靶向递送载体

凯特琳·米勒（Caitlyn Miller）对癌症的兴趣始于她10岁时，她的继父被诊断出患有口腔癌。这一诊断引发了长达14年的治疗过程，包括手术、放疗和化疗。看到治疗带来的严重副作用，她立志要研究既有效又针对性强的治疗方法。据GEN报道，米勒说：“真正吸引我进入肿瘤靶向治疗领域的是看到我们可以设计出只杀死肿瘤组织而不伤害健康组织的更好药物。”

TwoStep Therapeutics 首席执行官 Caitlyn Miller 博士

如今，米勒博士正将她的梦想变为现实。她是TwoStep Therapeutics公司的联合创始人兼CEO，这是一家新成立的公司，旨在商业化一种用于实体瘤的靶向药物递送平台。其他创始人包括化学教授、霍华德·休斯医学研究所研究员、2022年诺贝尔化学奖得主卡罗琳·贝托兹（Carolyn Bertozzi）博士，副教务长兼生物工程教授詹妮弗·科克伦（Jennifer Cochran）博士，以及斯坦福大学肿瘤学系医学教授罗纳德·莱维（Ronald Levy）博士。

TwoStep公司上周正式成立，并宣布完成由NFX领投的650万美元种子轮融资，其他投资者包括2048 Ventures、Alexandria Venture Investments、Cooley旗下的GC&H Investments基金和Arcadia Investment Partners创始人的家族办公室。该公司也是首家从斯坦福创新药物加速器的创业驻地计划中诞生的企业。

种子轮融资的资金将用于开发一系列利用一种名为PIP的独特肽载体递送的实体瘤靶向疗法。这种PIP肽由斯坦福大学生物工程系的科克伦实验室开发。科克伦在声明中解释道：“PIP是一种合成的、超稳定的肽，已被设计成能够定位和穿透肿瘤——这是广泛应用于靶向治疗的理想特性。”

该公司的初步重点将放在靶向细胞毒性药物递送和免疫疗法上，特别针对那些缺乏明确靶点、因此可供选择的靶向治疗方案很少的实体瘤。

米勒在研究生项目期间被科克伦实验室的肿瘤靶向剂研究所吸引。他们开发了最终成为PIP分子的技术，最初的目的是用其对实体瘤进行成像。成像结果非常强烈，因此科学家们开始考虑利用它进行治疗递送。

一种首创的靶向递送载体

多特异性整合素结合肽（PIP）是工程化肽，属于一个更广泛的肽类，即Knottins。这些是二硫键约束的肽，折叠成分子内假结的构象，使其高度稳定且不易被蛋白酶降解。这种稳定性使其成为药物递送中蛋白质工程的理想骨架。

在寻找适用于肿瘤靶向递送的肽时，科克伦实验室通过依靠其创始团队在化学生物学、抗体-药物偶联物和免疫肿瘤学方面的专业知识，设计并测试了多种PIP骨架。他们还通过使用各种治疗性负载物和融合蛋白建立了其多靶向剂的体内概念验证。

最终用于TwoStep治疗管线的PIP因其选择性结合五种肿瘤相关整合素的能力而脱颖而出，米勒解释道。而且它是以构象特异性方式结合。具体来说，它优先结合整合素的开放、活性构象，从而限制其与健康组织的结合。

PIP剂适用于靶向治疗递送的其他特性包括其增强的肿瘤穿透能力以及与抗体等生物制品融合的能力。米勒还表示，这种剂可以相对廉价地生产。

在使用PIP递送治疗方法的具体机制上有一定的灵活性。肿瘤细胞会快速内化整合素。因此，PIP分子可以与具有可裂解连接子的药物偶联物结合，并被送入需要释放药物的细胞内。PIP还可以用于递送停留在癌细胞表面的治疗物质。

PIP也可以递送不同种类的负载物。负载物的大小没有特别限制，但有一些重要考虑因素，例如治疗物的亲水性——疏水性会影响药物在体内的生物分布。

不同 PIP 格式和潜在有效载荷的说明。[TwoStep Therapeutics]

目前，TwoStep正在进行两项主要的实体瘤项目，米勒说：“一个是免疫疗法，另一个是药物偶联物。”他们一些关于使用PIP递送免疫疗法的研究发表在《细胞化学生物学》和《免疫学杂志》上。还有更多的出版物即将发布，这些新数据将分享PIP-药物偶联物的最新研究。

在《细胞化学生物学》上发表的研究中，科学家们描述了将PIP与一种名为CpG的合成免疫刺激剂（一种TLR9激动剂）偶联，并递送到小鼠乳腺癌和胰腺癌模型中。他们展示了使用这种方法靶向递送治疗物质“能引起肿瘤退化并增强治疗效果”，相比之下非靶向递送CpG则效果不佳。在《免疫学杂志》上发表的研究中，他们展示了将PIP与CpG偶联的递送不仅“促进了现有乳腺肿瘤的退化”，还延缓了“新发肿瘤的生长”在遗传工程小鼠中。

在确定用PIP靶向哪些肿瘤以及不同负载物方面，TwoStep团队正在考虑几种癌症类型及不同的负载物。对于其药物偶联物管线，米勒表示TwoStep将瞄准那些没有获批抗体-药物偶联物的肿瘤患者。在免疫疗法方面，她表示公司可能会进行一项I期临床试验，测试PIP在五种不同肿瘤类型中的效果。基于之前一项测试将CpG负载物直接注射到黑色素瘤患者肿瘤中的试验数据，这个名单包括黑色素瘤。试验数据表明该负载物对这种癌症类型效果良好，因此TwoStep打算研究使用PIP进行靶向递送免疫刺激剂的可行性。

米勒希望在今年年底前明确主要项目，以便为明年计划的A轮融资做准备。

虽然TwoStep是使用PIP靶向肿瘤相关整合素的公司，但其他公司也对靶向肿瘤相关整合素的潜力表现出兴趣。例如，诺华公司有一项I期临床试验，测试放射配体治疗那些表达两种整合素的晚期或转移性肿瘤患者。辉瑞公司也有一种针对实体瘤的药物在测试中，靶向的是PIP所靶向的其中一种整合素。

参考内容：https://www.genengnews.com/topics/cancer/bertozzis-twostep-therapeutics-to-target-solid-tumors-with-engineered-peptide-drug-delivery-vehicle/

编辑：王洪

排版：李丽