工程化人血浆B细胞：治疗白血病的新希望

由西雅图儿童研究所团队领导的研究人员首次展示，工程化人血浆B细胞（ePCs）可在一种人源化小鼠模型中用于治疗白血病。这一结果标志着工程化血浆细胞作为治疗癌症、自身免疫疾病和蛋白质缺乏症的疗法取得了关键进展。

“我们希望这项概念验证研究是工程化血浆B细胞众多应用中的第一步，最终将导致一种单次注射的治疗方法，”西雅图儿童研究所的Richard James博士表示。“由于工程化血浆B细胞可以存活很长时间，超过10年，它们可以用作许多生物药物的长期来源。”James是团队在《分子治疗》期刊上发表的论文的高级作者，该论文题为《分泌双特异性抗体的人血浆细胞驱动有效的体内白血病杀伤》，文中写道：“这些发现支持进一步开发ePCs，用作急性白血病和潜在其他癌症治疗的持久递送系统。”

研究表明，招募细胞毒性T细胞杀伤癌细胞的双特异性抗体等免疫疗法已提高了B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的生存率。Blinatumomab是一种已被批准用于治疗复发/难治性B-ALL的双特异性抗体，已有大约十年的时间。然而，Blinatumomab治疗的一个局限是它需要持续高剂量的静脉输注来保持活性，这对患者造成了不便。

James和其他人探讨了使用工程化血浆细胞进行长期蛋白药物递送。工程化B细胞已在概念验证研究中被调查用于递送生物药物以治疗蛋白质缺乏症、病毒感染和癌症。研究团队继续表示：“由于血浆细胞和工程化血浆细胞可以优先定位于骨髓和其他组织微环境中，我们预测ePCs可以与局部双特异性抗体递送协调，诱导强效的抗白血病活性。”

James补充道：“我们认为工程化血浆B细胞的第一个应用将是生产患者难以使用的药物。在这项研究中，我们希望证明工程化B细胞疗法的概念验证和有效性。”

在他们的研究中，研究人员开发了一种基因编辑策略，以产生大量双特异性抗体靶向B-ALL或急性髓性白血病的ePCs。实验结果显示，分泌双特异性抗体的ePCs可以促进T细胞驱动的初级人细胞和人类白血病细胞系的杀伤。

James指出：“我们遇到的一个挑战是用于杀伤肿瘤细胞的双特异性抗体也可以结合工程化血浆B细胞，因为它们表达相同的靶蛋白。为克服这一挑战，我们在制造工程化细胞时删除了抗体的靶蛋白CD19。我们惊讶地发现，删除CD19并未影响工程化血浆B细胞的制造。”

此外，研究人员发现分泌抗CD19双特异性抗体的血浆细胞在急性淋巴细胞白血病患者来源的异种移植模型中引发了抗肿瘤活性。一个月后，在血清中的抗CD19双特异性抗体的稳态浓度与接受Blinatumomab连续输注的患者观察到的浓度相当。

研究人员建议，ePC策略可以延长双特异性抗体在急性白血病患者中的功能半衰期，并在其他需要治疗半衰期限制或血浆细胞局部递送能够增强治疗效果的疾病中发挥作用。结果还表明，通过单次ePCs注射可以实现长期的双特异性抗体和其他生物药物的临床相关水平。

他们建议他们的发现支持进一步开发ePCs，用作急性白血病和潜在其他癌症治疗的持久递送系统。James指出：“我们创建了能够在整个治疗期间持续生产双特异性抗体的工程化血浆B细胞，仅需一次注射。这些细胞有效地消除了肿瘤，效果与临床药物相当。关键结论是，工程化血浆B细胞可以在体内提供长期的药物生产。”

团队承认，如果临床使用ePC双特异性抗体，应仔细评估几种可能的毒性，包括对正常旁观B细胞的持续靶向、非肿瘤毒性。James评论道：“此外，在治疗B细胞恶性肿瘤时，工程化患者自身的B细胞可能存在困难，因为某些B细胞可能是癌变的。我们没有测试是否可以使用他人的B细胞来生产双特异性抗体。在使用这种治疗B细胞癌症之前，可能需要进行使用这种异基因产品的研究。”

作者指出，进一步在人源化小鼠和非人灵长类动物中的研究是必要的，以全面了解ePCs的活性、持久性和组织定位。他们计划在短期内测试分泌双特异性抗体的工程化血浆B细胞在其他B细胞介导疾病（包括自身免疫疾病）中的有效性。这些测试将首先在动物模型中进行。此外，研究人员正在开发工程化血浆B细胞以生产其他治疗药物，如治疗血友病等蛋白质缺乏症所需的药物。他们还在探索工程化B细胞的其他潜在应用，包括修改其他免疫细胞以增强或抑制免疫系统。

作者在论文中总结道：“我们的研究结果表明，ePCs可能在蛋白质治疗剂的递送方面提供超出双特异性抗体递送的益处……ePCs长期存在并产生高水平外源性蛋白的潜力可能是解锁由于药代动力学差而受限的生物制剂或治疗性肽的治疗潜力的关键。”

参考文献：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1525001624003861

编辑：王洪

排版：李丽